Меню Рубрики

Последние стадии метастаз легких и костей

Для любого вида рака характерно определённое направление метастазов. Но где бы ни оказался первичный очаг заболевания, метастазы обязательно отправятся в лёгкие, за редким исключением. Лёгочная ткань – излюбленное место метастазов всех типов злокачественных образований.

Ткань лёгких имеет развитую систему кровотока, через неё прокачивается кровь. Метастазы в лёгких – это миграция клеток рака по крови и лимфе, которую инициирует почти любой первичный очаг злокачественной опухоли.

Поток лимфы направляется в крупные сосуды, те впадают в полую верхнюю вену. С помощью сердца смесь крови и лимфы проходит через лёгкие. Поэтому раковый процесс в лёгких – это, как правило, вторичный рак: первичный очаг находится в другом месте. Сто пятьдесят полнокровных, в прямом смысле слова, квадратных метров (такова площадь альвеол лёгких) – полигон идеальных условий для развития раковых клеток.

Ещё недавно наличие метастазов звучало как приговор. Возможности выжить после изнуряющего курса химиотерапии практически не отмечалось. Цитостатики, препараты для торможения клеточного деления, открывали второй фронт, добивая измождённый организм побочными эффектами. Основные: губительное действие на костный мозг, необратимые процессы в печени и, как вариант, летальные изменения состава крови.

Операции не давали ожидаемого результата: после радикального удаления поражённой ткани часто оставался нежизнеспособный орган.

«Доктор, сколько мне ещё осталось?» – на известный печальный вопрос онкологам приходится отвечать чуть ли не ежедневно, иногда многократно. Дать прогноз срока жизни затруднительно. Как долго осталось жить пациенту, зависит от ряда факторов:

  • где находится первичное злокачественное новообразование;
  • физическое состояние больного человека;
  • число прожитых лет пациента;
  • наличие метастазов в другие органы, помимо лёгкого, и проч.

Определяющий фактор ещё не назван: в какой момент развития опухоли пациент забил тревогу и обратился к врачу.

Метастазы в лёгких – печальное свидетельство того, что силы сопротивления организма исчерпаны, и клетка рака беспрепятственно понеслась по кровотоку. Медицина сегодня не всегда способна вылечить больного – полностью справиться с метастазами. Прогноз при подобном диагнозе нередко малоприятный из-за отсутствия явной симптоматики в начале процесса.

Положительные прогнозы даёт своевременное лечение первичного новообразования. Люди иногда относительно долго живут и после операций, связанных с метастазами, повторившимися через год.

Хорошие результаты получены при нахождении первичных очагов опухолей в теле матки, молочной железы, в костях, в печени и в области мягких тканей.

Существенно не влияет на выживаемость локализация вторичного рака: центральный либо периферийный. Не зависит время жизни от стороны поражения органа раком, от наличия метастазов в плевру.

Оптимистическими прогнозами радует новообразование, квалифицирующееся как высокодифференцированное. Подобные раковые клетки напоминают здоровые и медленно распространяются. Опухоль в последнем случае поддаётся терапии. Рано выявленная патология продлевает жизнь до 5 лет.

Если не лечить низкодифференцированную опухоль, пациент сможет прожить 100 дней. Клетки указанного вида опухоли крайне агрессивные, но чувствительны к химиотерапии, ионизированному облучению. Семьдесят процентов больных продолжают жить, если терапия проводится своевременно, злокачественный процесс выявлен максимум на второй степени развития.

Помимо того, что определяющим фактором метастазирования опухолей различных органов именно в лёгкое являются множественные кровеносные сосуды лёгочной ткани, в отдельных случаях ситуации способствует и близкое взаиморасположение ряда органов.

По способам метастазирования:

  • Лимфогенные метастазы. Раковые клетки с потоком лимфы направляются в близлежащий лимфатический узел.
  • Гематогенные метастазы. Перенос клеток рака осуществляется по кровяному руслу.

Разделение носит формальный характер, потому что определить способ проникновения метастазов в ткани лёгкого не представляется возможным и не влияет на ход лечения. Лечить однозначно придётся, при любом пути образования рака.

  • Очаговые образования. Очаговый – наименее агрессивный вид метастазов и заносится в лёгкое потоком крови. Рентгеновский снимок покажет образования различных размеров. При малом распространении возможен благоприятный исход.
  • Инфильтративные метастазы. Клетки опухоли распределяются по эпителию альвеол. На снимке выглядят как сетка или затемнение. Раковые клетки в описанном случае перемещаются лимфотоком. Течение вторичного рака при таком раскладе агрессивное по типу меланомы или саркомы.
  • Метастазы смешанного типа. Часто встречающиеся на практике метастазирования, объединяющие очаговые и инфильтративные типы.

По количественному признаку:

  • Солитарные – единичные метастазы (один вторичный очаг).
  • Единичные – не более десяти очагов.
  • Множественные.
  • Односторонние – при поражении одного лёгкого.
  • Двусторонние – поражаются оба парных органа.

Происхождение метастазов, адрес первоисточника ориентировочно возможно определить на КТ по цвету. Структура и состав аномальных вкраплений указывает, куда сориентировать внимание – где искать первичный очаг онкологии. Известковые составляющие метастазов подсказывают, что агрессия раковых клеток исходит либо из костной ткани, либо из поражённой почки.

Болезненные проявления на начальных этапах метастатического поражения лёгкого выявлены на практике лишь у небольшого количества пациентов. Площадь поверхности ткани лёгкого настолько велика, что относительно небольшие негативные вкрапления не влияют на состояние больного. Их обнаруживают на КТ случайно при контрольном исследовании.

Инфильтративные проникновения раковых клеток в лёгкое ухудшают самочувствие быстрее.

Начало метастазирования в лёгкие практически незаметно. На фоне общих симптомов онкологического заболевания – слабость, анемия, потеря веса, температура – тяжело определить признаки поражения лёгочной ткани. Опытный врач обратит внимание на неоднократные рецидивы простудных заболеваний и их продолжительность.

Для начальной стадии процесса вторичного рака в лёгких характерен сухой кашель, усиливающийся в ночное время.

Если поражена значительная часть лёгкого и отмечается сжатие в бронхах, одышка и мокрота представляет густую, гнойную жидкость с примесью крови. Когда метастазы из лёгочной ткани проникают в позвоночник, плевру, рёбра, развивается болевой синдром.

При метастазировании в лимфоузлы левой части средостения может возникнуть афония, осиплость голоса, при проникновении рака в лимфосистему правой части отёки образуются в верхней половине тела.

Симптомы последней стадии болезни:

  • Из-за поражения шейных лимфатических узлов парализуются голосовые связки, в голосе появляется хриплость.
  • Наблюдается полное отсутствие аппетита.
  • Отмечается постоянная сонливость.
  • Пропадает интерес ко всему, наступает апатия.
  • Появляются галлюцинации, речь становится бессвязной.
  • Отекают нижние конечности, выглядят отёкшими шея, лицо.
  • Отказывают почки.

При метастазах по всему организму появляются мучительные боли. Облегчают состояние исключительно наркотические препараты.

Рентгенография. Лечение первичного злокачественного образования регулярно сопровождается рентгенографией органов грудного отдела. Но это не самый информативный вид обследования – описание выявляет лишь очаги более 1 см.

Компьютерная томография. Если выявлено затемнение в лёгких, правильнее назначить компьютерную томографию с использованием контрастного вещества. Указанный метод диагностики выявляет очаги менее 5 мм. В дальнейшем для контроля над динамикой процесса после лечения нужно будет периодически повторять КТ, чтобы не пропустить рецидив в виде мелких образований. Рентген их не заметит либо определит как доброкачественные.

Цитологическое исследование мокроты. Результат анализа дифференцирует злокачественные образования. Методом микроскопии исследуется порция утренней мокроты. Через шесть – семь дней результат покажет наличие либо отсутствие атипичных клеток.

Пункционная биопсия лёгкого. Прицельная пункция с целью получить биоматериал – клеточный биоптат. Выполняется под рентгеновским или ультразвуковым наблюдением с обезболиванием. Игла вводится через грудную стенку в опухоль и захватывает частицу поражённой ткани.

Схожую симптоматику имеют: пневмония, туберкулёз, киста лёгкого и доброкачественные опухоли лёгкого.

Ход алгоритма лечения определяют вид начального онкообразования, реакция опухоли на терапию. Ход мероприятий зависит от состояния пациента, обнаружены ли метастазы в иные органы.

Лечение онкологии сводится к уничтожению раковых клеток и препятствию их распространения. Основным способом считается химиотерапия – введение антинеопластических веществ через кровь и желудок. Лечатся химиотерапией обособленно и в комплексе с другими методами.

По решаемым задачам классифицируют:

  • Адъювантную (исключаются оставшиеся фрагменты новообразований и рецидивы метастазов);
  • Неоадъювантную (уменьшается размер опухоли и определяется степень восприятие клеток к лекарствам);
  • Лечебную (уменьшение размера вторичной опухоли, общее улучшение самочувствия пациента).

Цель ионизированного облучения – воздействовать высокими дозами на опухоль локально, минимально затрагивая другие ткани. Для этого необходимо выявить точно, где расположено злокачественное образование, чтобы верно определить направление и глубину облучения.

При поражении лёгкого, возникшего из-за диссеминации гормонозависимых новообразований (рак молочной железы, простаты), назначается лечение медикаментозными средствами. Подобная терапия не проводится обособленно, а в комплексе с другими видами лечения.

Метод показан людям, если открытая операция сопровождается риском. Пациент подвергается облучению высокими дозами. Когда опухоль находится в труднодоступных для скальпеля местах либо рядом с жизненно важными органами.

Статистика показывает: оперировать больных с метастазами в лёгких стали намного чаще, с учётом того, что операция назначается крайне редко. Это говорит о распространённости указанного вида заболевания.

Оперативное вмешательство показано, если:

  • отсутствует исходный очаг онкологии или рецидив;
  • нет метастазов в другие части тела;
  • не более трёх очагов метастазов в лёгкое;
  • после первоначального лечения новообразования не появляются в течение года;
  • временной интервал между первыми и вторыми метастазами – не менее полугода;
  • пациент сможет вытерпеть продолжительное воздействие наркоза.

Размер опухоли определяет объём операции. Хирургическое вмешательство может быть направлено на иссечение фрагмента лёгкого – лобэктомия, либо на полное удаление органа – пульмэктомия. Радикальный метод увеличивает уровень выживаемости при онкологии лёгкого.

Это вид контактной радиотерапии предполагает нахождение радиоактивного имплантата непосредственно в бронхах.

Этот вид терапии применяется, когда исчерпаны все возможности радикальными способами вылечить пациента, но можно купировать болевые синдромы и хотя бы уменьшить симптомы болезни, замедлить процесс.

Поражённая опухолью часть лёгкого не участвует в процессе дыхания, вся нагрузка возлагается на оставшуюся здоровую ткань и парный орган. Но постепенно опухоль перестаёт реагировать на лечение и замещает большие объёмы. Пациент начинает испытывать затруднения с дыханием, развивается кислородная недостаточность. Недостаток кислорода испытывают все органы, особенно сосуды и сердце.

Симптомы кислородного голодания проявляются по признакам:

  • Вначале наступает одышка при ходьбе и после физических нагрузок.
  • Позднее эти симптомы беспокоят даже при незначительных нагрузках.
  • В тяжёлом состоянии человек испытывает постоянное удушье, мучительный кашель, учащённое сердцебиение, слабость, отёки.
  • Любое движение усугубляет ситуацию.

Недостаток кислорода возмещается кислородотерапией. Продолжительность сеанса по пятнадцать часов ежедневно. Такое лечение проводится в отделениях паллиативной медицины или хосписе.

В тяжёлых случаях недостаточно одной кислородотерапии, нужна искусственная вентиляция органов дыхания. Такая помощь способна облегчить тяжесть состояния пациента:

  • облегчить дыхание;
  • временно избавить дыхательную мышцу от нагрузки;
  • восполнить кислород в крови;
  • уменьшить воспаление на время;
  • оказать психологическую поддержку.

Задачи паллиативной помощи – делать всё возможное для человека, жизнь которого осложнил злокачественный процесс.

Современные методы лечения позволяют точечно воздействовать на очаги метастазирования без вреда для здоровых органов. Используя терапии в комплексе, возможно в корне изменить жизнь пациента и продлить до десяти лет.

Сегодня обнаружение метастазов – не окончательный приговор. Чтобы снизить вероятность заболевания раком, рекомендуется регулярно обследоваться. Ранняя диагностика – определяющий фактор успешного лечения. Радикальное лечение источника метастазов будет залогом прекращения их возникновения. Использовав все возможности медицины, удастся продлить жизнь либо комфортно, без мучений провести отпущенное время.

источник

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях трудно лечатся и обещают боли, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны испортить её переломом или сдавлением спинного мозга.

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

  • остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
  • остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
  • смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случает такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

  • Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
  • Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
  • Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
  • Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.
Читайте также:  Хирургическое лечение перелома хирургической шейки плечевой кости

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

  • гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
  • перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
  • синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
  • нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Боль обусловлена тремя причинами:

  1. разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
  2. раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
  3. вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный. Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль и уменьшить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остекласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Демосумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении. Как каждое противоопухолевое средство эти препараты обладают токсичностью, в том числе могут привести к почечной недостаточности и некротическому разрушению челюсти.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

источник

Метастазы – это дочерние образования первичного злокачественного очага, которые распространяются по организму посредством крови и лимфы. Поражая все новые органические ткани, аномальные клетки образуют вторичные очаги.

Раковые клетки основной опухоли могут распространяться на близлежащие тканевые участки (региональное метастазирование), поражать периферические ткани (отдаленное).

Метастазирование – это процесс рассредоточения дочерних раковых образований от основного очага по тканям организма. Аномальные клетки стимулируют формирование собственных кровеносных сосудов в злокачественном образовании, обеспечивающий его питание, дальнейшее развитие новых раковых клеток, подавляется антиопухолевая защита.

Благодаря этому процессу происходит формирование все новых аномальных клеток, их отделение от главного ракового очага, рассредоточение по тканям организма.

Распространение происходит несколькими способами:

  • С лимфотоком (лимфогенный путь). Активное развитие аномальных клеток позволяет им преодолеть защитные барьеры лимфатической системы, проникнуть в лимфу и распространиться по организму. Лимфогенный тип распространения характерен для меланом, сарком, раку желудка, шейки матки, толстой кишки;
  • С кровью (гематогенный путь). Рассредоточение раковых клеток происходит посредством кровотока. Гематогенное происхождение свойственно брюшным опухолям, новообразованиям в органах малого таза, саркомам, гипернефромам;
  • Имплантационное распространение, происходящее по соприкосновению.

к содержанию ↑

В большинстве случаев вторичные раковые очаги локализуются в печени, лимфатических узлах, легких. Нечасто выявляются в мышцах, сердце, поджелудочной железе и селезенке.

Выделяют некоторые особенности метастазирования различных раковых образований:

  • Онкология легкого поражает и здоровый орган, ткани надпочечников, печень;
  • Меланома в большинстве случаев распространяется в печень, кожу, мышцы, легкие;
  • Раковые поражения почек, простаты, молочной железы «расползаются» в ткани костей, печени, легких;
  • Онкопоражения желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, матки распространяются в печень, легкие, брюшину.

к содержанию ↑

Выделяют следующие стадии рака:

  • То – состояние, при котором образование не выявлено;
  • Tis – опухоль без вторичных новообразований;
  • 1 стадия – рак, не дающий метастазы, в большинстве случаев, поддающийся успешному лечению;
  • 2 стадия – распространение региональных метастаз на теле, внутренних органах (в зависимости от локализации основного очага);
  • 3 стадия характеризуется выявлением одиночных удаленных опухолей;
  • 4 стадия. Характерно распространение на близлежащие и удаленные органы, ткани. На этом этапе больных мучают сильные боли, резкое снижение веса, слабость. 4 стадия рака чаще всего вызывает летальный исход.

к содержанию ↑

В большинстве случаев летальный исход наступает по причине распространения дочерних опухолей, не из-за формирования первичного ракового очага. Для организма вторичные образования несут особую опасность:

  • Нормальное функционирование важнейших органов и систем становится невозможным;
  • С появлением метастаз организм больше не способен сопротивляться раку;
  • Распространение дочерних очагов способствует прогрессированию процесса озлокачествления.

Метастатический рак опасен трудностями в определении мест сосредоточения всех вторичных очагов. По этой причине лучевая терапия и хирургическое вмешательство не могут полностью избавить от онкозаболевания. На все дочерние очаги воздействует гормоно-, иммуно-, химиотерапия при метастазах в легких, печени, головном мозге, костях и других органах и тканях. Нередко подобного лечения оказывается недостаточно.

Существуют различные виды метастазирования с характерными особенностями:

  • Вирховский тип. Первичная раковая опухоль локализуется в желудке, печени, поджелудочной. Раковые клетки распространяются по лимфотоку, останавливаясь в шейном лимфоузле (над ключицей), здесь формируется дочерний злокачественный очаг;
  • Шницлеровский. Основной очаг поражает желудок. Распространение происходит в параректальные лимфатические углы, область прямой кишки;
  • Крукенбергский. Первичный очаг поражает желудок, молочные железы, протоки желчного пузыря, цервикальный канал, мочевой пузырь. Раковые клети распространяются через лимфу в яичники;
  • Солитарный. Тип характеризуется одиночными раковыми узлами, локализованными в головномозговых, легочных тканях;
  • Остеобластический. Первичные очаги формируются в щитовидной, молочных железах, лимфомах, саркомах. Распространение проиосходит в костные ткани, происходит их активный рост;
  • Остеолитический. Метастазы локализуются в костных тканях, разрушая их.

к содержанию ↑

Клинические проявления вторичных очагов в брюшной полости зависят от расположения злокачественных новообразований, степени поражения (множественные очаги, солитарный метастаз).

Поражению может быть подвергнут любой из органов брюшной полости: печень, желудок, кишечник, поджелудочная железа, селезенка, женские репродуктивные органы. Онкообразования могут сформироваться в брюшной стенке, забрюшинном пространстве, поражая его органы: почки, мочеточники, надпочечники.

Наибольшую опасность представляют отдаленные метастазы – вторичные раковые очаги, сформировавшиеся в периферических областях, поскольку их сложно выявить. При возникновении основного очага в органах брюшной области, дочерние новообразования могут развиться в удаленных органах и тканях: метастазы в легких, поражение по типу Вирхова, метастазы в грудной клетке, поражающие ребра.

Распространение проходит 2 путями: через лимфу и кровоток. Разрастание злокачественной опухоли, находящейся вблизи от лимфатических узлов брюшины, в большинстве случаев, прорастает и в них. Стремительное развитие опухолевого образования приводит к проникновению в лимфоток большого количества раковых клеток и рассредоточение их по удаленным органам.

Добраться до наиболее отдаленных органов и сформировать там раковые очаги, аномальные клетки могут при помощи кровотока (гематогенный путь). Гематогенные метастазы сложно выявить, поскольку они могут возникать в самых отдаленных участках по отношению к первичному раковому очагу.

Как определить метастазы в организме? Характерные проявления обусловлены локализацией вторичных новообразований, вида основного очага:

  • В печени характеризуются зудом кожных покровов, печеночной недостаточностью, желтухой;
  • Вторичные очаги в головном мозге приводят к выраженной энцефалопатии;
  • Метастазы в легких характеризуются воспалительными процессами, нарушением дыхательной функции;
  • Поражение костных тканей сопровождается выраженными болями, распространяющимися по всему телу.

к содержанию ↑

Поражение кожных покровов развивается на фоне рака легких, почек, яичников. У женщин вторичные очаги сосредоточены в области живота и груди, у мужчин поражают живот и шею.

Симптомы метастаз на коже:

  • Формирование похожих на родинки образований;
  • Стремительный рост новообразований;
  • Изменение тона кожи в пораженной области;
  • Астенические состояния;
  • Общая слабость, быстрая утомляемость;
  • Болезненность в области новообразования;
  • Снижение веса.

к содержанию ↑

Основными очагами являются опухоли простаты, цервикального канала, легких, печени, щитовидной железы.

Начальные проявления вторичных образований в ребрах характеризуются выраженными болями. Болевой синдром сковывает движения, не утихает в состоянии покоя. В дальнейшем, метастазирование провоцирует патологические переломы, возникающие даже при незначительном воздействии.

Распространение в мышечные ткани встречается нечасто. На начальной стадии протекает бессимптомно. В дальнейшем, могут прощупываться уплотнения, рост вторичной опухоли приводит к деформации мышечной ткани. Возникает болевой синдром.

Распространение в сердце возникает на фоне меланомы, карциномы, лейкемии, злокачественных поражений пищевода, почки, щитовидной железы.

Основными признаками сердечного поражения являются:

  • Воспаление перикарда;
  • Нарушение работы сердца;
  • Венозная непроходимость в миокарде;
  • Аритмия

Клиника при поражении брюшной полости зависит от локализации раковых очагов. При небольших размерах опухолевых образований симптоматика может не проявляться, чем и представляет основную опасность, поскольку подобная опухоль может не выявляться долгое время.

Основные симптомы возникают при распаде новообразования:

  • Тяжелое депрессивное состояние;
  • Общая слабость, перепады температуры;
  • Снижение аппетита и весовых показателей;
  • Приступы тошноты и рвоты.

Сосредоточение вторичных опухолей в печени может провоцировать изменение цвета кожных покровов и склер – пожелтение, возникновение болевого симптома, ощущение распирания справа под ребрами.

Прогноз при метастазах в брюшной полости может быть благоприятным при своевременном выявлении и адекватно проведенном лечении. Неблагоприятный исход – при 4 стадии рака.

Основными проявлениями являются уплотнения и боль в грудных железах. Отдаленная локализация при основной опухоли в груди проявляется:

  • Раковые клетки в костях приводят к болевым ощущениям во всем теле, снижению подвижности;
  • Локализация дочерних новообразований в легких сопровождается кашлем, одышкой и болью в грудине;
  • Поражение нервной системы характеризуется головными болями, судорожными состояниями, приступами головокружения.

Региональные (близлежащие) метастазы нередко поражают лимфоузлы (подмышечные, грудинные).

Распространение в легкие, в большинстве случаев, протекает бессимптомно. Выраженные проявления присутствуют у 20% пациентов:

  • Постоянные приступы кашля;
  • Одышка;
  • Выделяемая при кашле мокрота или кровь;
  • Снижение веса;
  • Температура до 38С;
  • Болезненность, скованность грудной клетки.

Новейшие технологии позволяют плодотворно бороться с метастазированием в легких с минимальными побочными эффектами. Важнейшим условием успешного лечения является своевременное выявление первичных и вторичных опухолей, степень поражения, общее состояние больного. Вовремя выявленное поражение позволяет успешно бороться с солитарным образованием (вплоть до полного исцеления), возможен положительный прогноз при множественных метастазах в легких.

Возможно результативное лечение солитарных метастазов после операции на основном очаге, при помощи хирургического вмешательства. При развитии множественных образований в терапевтический курс включается лечение гормонами.

Основными симптомами распространения в кишечник являются:

  • Нарушения стула (поносы, запоры), появление в фекалиях кровянистых сгустков;
  • Вздутие живота;
  • Болезненность и чувство распирания в кишечнике.
Читайте также:  Почему после перелома пяточной кости отекает нога

Раковые клетки в желудок проникают из легких, пищевода, матки, молочной железы. Рост вторичных новообразований сопровождается постоянной тошнотой, чувством распирания в желудке, метеоризмом, вкусовыми нарушениями. Болезненность практически отсутствует.

Основным проявлением метастазирования является появление крови в моче. Сопутствующие симптомы: ноющие, тянущие боли в области поясницы, слабость, повышенная температура, анемическое состояние.

Распространение вторичных очагов в данную область проявляется нечасто. К основным симптомам относятся увеличение органа, ощущение тяжести и болезненности.

Вторичные опухоли в плевральных тканях характеризуются постоянной температурой, болезненностью в грудине, приступами кашля.

В начале распространения симптоматика отсутствует. Рост метастазов сопровождается болью, распирающим ощущениям внизу живота, снижение аппетита, нарушения менструального цикла, повышение температуры.

Поражение надпочечников сопровождается их функциональными нарушениями, структурными изменениями.

Распространение вторичных образований происходит на 3 стадии ракового процесса. Рассредоточение аномальных клеток осуществляется с помощью лимфотока. Гематогенные метастазы появляются на 4 стадии онкологии.

Поражение матки сопровождается выделениями кровянистого характера, которые происходят между месячными. Возникают боли в области поясницы, внизу живота.

Изначально появляется симптоматика, схожая с проявлениями цистита:

  • Частые позывы;
  • Боли в пояснице;
  • Болезненность при мочеиспускании.

Поражение органа сопровождается резким снижением веса, отсутствием аппетита, постоянной тошнотой, регулярной диареей.

Поражение горла происходит за счет распространения раковых клеток из основных очагов во рту, органов пищеварительной и дыхательной системы. В большинстве случаев метастазирование проявляется:

  • Язвенными поражениями горла;
  • Отечностью тканей ротовой полости;
  • Нарушением глотания, дыхания, разговора;
  • Увеличением лимфатических узлов.

Диагностические мероприятия по выявлению вторичных раковых очагов включают:

  • Обследования ультразвуком;
  • Исследования на томографе (КТ, МРТ);
  • Рентгенографию;
  • Изотопная диагностика;
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Процедуры позволяют оценить степень поражения, размеры и локализацию дочерних новообразований, прорастание в близлежащие ткани и органы.

Способы лечения определяются в зависимости от сосредоточения, размерами, степенью поражения метастазами. Используется хирургический метод, радио- и медикаментозная терапия.

Изначально удаляется первичный раковый очаг, как основной источник метастазирования. После чего устраняются дочерние злокачественные новообразования (удаляются лимфатические узлы, прилегающая клетчатка).

При устранении вторичных очагов, иссекается часть близлежащих тканевых участков, чтобы предотвратить риск сохранения микрометастазов.

Применяются следующие виды облучения: внешнее воздействие, радиофармпрепараты, абляция. Способ лучевого воздействия определяется локализацией метастазов, степенью поражения, расположением основного ракового очага.

Одним из видов внешнего облучения является стереотаксическая лучевая терапия, точно воздействующая на раковое образование, нанося минимальный вред близлежащим тканям. Минусом способа является длительность лечебного курса.

Радиофармпрепараты – средства, в которых содержатся радиоактивные элементы. Применение обосновано для лечения раковых образований, снятия выраженного болевого синдрома, возникающего при онкозаболеваниях.

РЧА — радиочастотная абляция используется для лечения некоторых видов злокачественных опухолей. В ходе процедуры раковые новообразования разрушаются термическим воздействием (нагревание), электричеством, химическими веществами. В результате воздействия ткани опухолевого образования разрушаются, ссыхаются и рубцуются.

При лечении медикаментами используется иммуно-, гормоно-, химиотерапия. Способы медикаментозного лечения, в большинстве случаев, применяются в комплексе с лучевой терапией. Комплексное воздействие позволяет остановить разрастание, распространение вторичных опухолевых новообразований.

Благоприятный прогноз может наблюдаться при своевременном выявлении (на начальной стадии), вовремя проведенном лечении.

Прогноз метастазирования различной локализации:

  • В брюшной полости. Лечение даст положительный результат при своевременном выявлении, использование комплексного терапевтического направления;
  • Метастазирование в надпочечники, в большинстве случаев, осложнено поражениями других органов. Прогноз определяет клиническая ситуация;
  • Органы средостения. Раннее обнаружение вторичных опухолей дает шанс на положительный исход;
  • Поражение кишечника. Выявление на начальном этапе, своевременное хирургическое лечение, радио- и химиотерапия позволяют благополучно вылечиться, в среднем 50% пациентов с онкозаболеваниями кишечника;
  • Печень. Прогноз серьезный. Проведение необходимого лечения продлевает жизнь пациенту примерно на 2.5 года;
  • Легкие. Жизнь человека, в среднем, продлевается на 5 лет при одиночном метастазировании, адекватно проведенной терапии.

При 4 стадии рака с метастазами прогноз неутешительный. Продолжительность жизни может составить от нескольких дней, до нескольких недель.

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Читайте также:  Рентгеновскую денситометрия проксимального отдела бедренной кости

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник